由于奥兰多布鲁跟绮拉奈特莉的戏份已于前三集告一段落，因此《神鬼奇航》系列第四集，原班人马只剩下饰演杰克船长的强尼戴普，另外新加入了潘妮洛普克鲁兹饰演杰克船长的旧情人，两人将一起寻找传说中的不老之泉。 自从在前一集结尾大家各奔东西之后，巴船长以为自己偷走了鬼盗船而得到藏宝地图，没想到杰克船长早抢先一步将地图偷走，自己划着小船前往传说中的不老之泉，然而，就在杰克船长即将抵达目的地时，却发现了令人畏惧的景象，因此决定掉头走人。但是各方人马都以为杰克已到过不老之泉，纷纷要他引领大家的船舰前往不老之泉。 另一方面，杰克的旧情人女海盗安洁莉卡(潘妮洛普克鲁兹饰)绑架了杰克，逼迫杰克为他的父亲黑鬍子船长找寻不老之泉。令人闻风丧胆的黑鬍子船长精通巫术，使用巫术让他自己的船舰活过来，而船员全是由巫术所控制的殭尸海盗。黑鬍子船长深信自己的大限已到的预言，于是想要找到不老之泉来维持不死之身。
